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领先!Guo, Xuefei,发表第2篇Science

论论资讯 | 2024-06-07 25897热度

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Molecular mechanism of substrate recognition and cleavage by human γ-secretase

Guo Xuefei; Li Haotian; Yan Chuangye; Lei Jianlin; Zhou Rui; Shi Yigong

Published:2024-06-07
DOI:10.1126/science.adn5820

研究背景

随着人口老龄化的加剧,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)已成为全球性的健康问题。AD的主要病理特征之一是脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积,这一过程与γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(APP)的切割密切相关。尽管这一领域的研究已取得一定进展,但γ-分泌酶如何精确识别和切割其底物的分子机制仍不完全清楚,这限制了针对AD的新药开发。

研究内容

本研究发表于《Science》杂志,题为“人类γ-分泌酶识别和切割底物的分子机制”。研究团队通过解析人类γ-分泌酶与不同长度的Aβ片段(APP-C99, Aβ49, Aβ46, Aβ43)结合的晶体结构,揭示了γ-分泌酶切割底物的详细过程。研究发现,无论底物长度如何,其结构特征均包括一个跨膜α-螺旋、一个三残基连接子和一个与早老素1(PS1)形成混合β-折叠的β-链。切割发生在底物β-链的前方,每次切割后,底物的α-螺旋会旋转并移动一个螺旋圈,同时形成新的β-链。这一机制与现有的生物化学数据一致,并可能解释γ-分泌酶对其他底物的切割方式。

研究意义

本研究的创新之处在于首次从原子层面揭示了γ-分泌酶如何识别和切割其底物的详细分子机制。这一发现不仅加深了我们对AD病理过程的理解,也为开发针对γ-分泌酶的特异性抑制剂提供了重要的结构基础。此外,这一机制的阐明可能对其他依赖γ-分泌酶切割的疾病治疗也具有重要意义。 通过这项研究,我们对于γ-分泌酶在阿尔茨海默病中的作用有了更深入的认识,为未来的药物设计和治疗策略提供了新的方向。

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