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伊利诺伊大学医学院最新研究:鹅去氧胆酸挽救痉挛性截瘫5型和脑白质黄瘤病患者诱导的多能干细胞源性神经元的轴突变性

论论资讯 | 2023-04-06 3热度

Orphanet Journal of Rare Diseases

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Chenodeoxycholic acid rescues axonal degeneration in induced pluripotent stem cell-derived neurons from spastic paraplegia type 5 and cerebrotendinous xanthomatosis patients

Mou Y.; Nandi G.; Mukte S.; Chai E.; Chen Z.; Nielsen J.E.; Nielsen T.T.; Criscuolo C.; Blackstone C.; Fraidakis M.J.; Li X.-J.

Published:2023-04-06
DOI:10.1186/s13023-023-02666-w

研究背景

近年来,随着人们生活水平的提高和科技的发展,一些罕见的遗传性疾病也受到了越来越多的关注。其中,脑脊髓性运动神经元病(SPG5)和脑脊髓酯样物质沉积症(CTX)是两种罕见的疾病,都会导致患者的运动神经元逐渐退化。目前,这两种疾病的发病机制还不清楚,因此也没有很好的治疗方法。

研究内容

最近,一项研究在使用诱导多能干细胞(iPSC)模型研究SPG5和CTX的发病机制和治疗方法方面取得了重要进展。这项研究使用了患者的皮肤成纤维细胞,通过转导多能干细胞的表达,成功地生成了SPG5和CTX的iPSC模型。这些患者特异性的iPSC和对照iPSC均分化为皮层投射神经元(PNs),并检测了生化改变和与疾病相关的表型。结果表明,CTX和SPG5患者iPSC分化的皮层PNs重现了这两种疾病的一些疾病特异性生化改变和轴突缺陷。值得注意的是,胆酸降解代谢产物降脱氧胆酸(CDCA)有效地缓解了这些生化改变,并在患者iPSC分化的神经元中挽救了轴突退化。为了进一步研究疾病机制,研究人员使用CRISPR-cas9介导的基因编辑技术开发了CYP7B1敲除的人类胚胎干细胞(hESC)系,并检测了hESC分化的皮层PNs。结果表明,CYP7B1的敲除导致了类似于SPG5和CTX的轴突囊泡化和退化,证实了基因缺陷和轴突退化之间的因果关系。有趣的是,CYP7B1的缺陷导致了神经丝蛋白的表达和组织的受损,以及轴突的退化,而这些可以通过CDCA来挽救,建立了一种新的疾病机制和治疗靶点来缓解轴突退化。

研究意义

这项研究的创新点在于使用iPSC模型研究SPG5和CTX的发病机制和治疗方法。通过这种方法,研究人员成功地识别出CDCA作为治疗SPG5的潜在药物。这项研究为治疗SPG5提供了新的思路和方法,为这种目前无法治愈的疾病带来了希望。

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