复旦大学眼科医院Hu, Shao Wei获新进展：用于内耳基因治疗的AAV兼容毛细胞特异性小尺寸Myo15启动子的工程设计
论论资讯 ｜ 2024-04-26 ｜
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Engineering of the AAV-Compatible Hair Cell-Specific Small-Size Myo15 Promoter for Gene Therapy in the Inner Ear
Hu Shao Wei; Lv Jun; Wang Zijing; Tang Honghai; Wang Hui; Wang Fang; Wang Daqi; Zhang Juan; Zhang Longlong; Cao Qi; Chen Yuxin; Gao Ziwen; Han Yu; Wang Wuqing; Li Geng-Lin; Shu Yilai; Li Huawei
Published：2024-01-01
DOI：10.34133/research.0341
研究背景
在当今社会，遗传性疾病一直是困扰人们的难题之一。其中，耳聋作为一个重要的遗传疾病，给患者的生活带来了巨大困扰。目前，基因治疗作为一种新兴技术，被广泛应用于治疗动物模型和人类的遗传疾病。然而，如何安全有效地实现基因治疗仍然存在一定挑战。
研究内容
最新研究通过工程化适用于腺相关病毒（AAV）的小型Myo15启动子，为内耳基因治疗提供了新的突破。研究者设计了一种“一个AAV中的多个载体”策略，用于体内启动子构建。通过这一策略，他们将内耳中毛细胞（HCs）表达的Myo15原生启动子从1,611 bp缩短到1,157 bp，进一步缩短到956 bp。在这两个启动子的控制下，AAV-PHP.eB中包装的绿色荧光蛋白仅在HCs中表达。这两个启动子的转录起始能力通过intein介导的otoferlin重组在双AAV治疗系统中进一步验证。在这两个启动子的驱动下，人类otoferlin选择性地在HCs中表达，导致治疗<i>Otof -/-</i>小鼠至少52周内恢复听力。总之，研究者开发了一种高效的筛选策略，用于细胞特异性启动子工程，并创造了两个缩短的Myo15启动子，不仅在动物模型中恢复了遗传性耳聋，还展现了在未来治疗人类患者的巨大潜力。
研究意义
这项研究的创新之处在于提出了一种新的策略，可以更有效地筛选细胞特异性启动子，为基因治疗的安全性和有效性带来新的希望。通过这项研究，不仅在动物模型中取得了成功，而且为未来治疗人类患者提供了重要的参考。基因治疗未来可能会成为治疗耳聋等遗传性疾病的重要手段，为患者带来新的希望和可能性。
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