杨海涛最新Nature论文：新型冠状病毒对奈马特韦耐药的分子机制
论论资讯 ｜ 2023-10-19 ｜
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Nature
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Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir
Duan Y.; Zhou H.; Liu X.; Iketani S.; Lin M.; Zhang X.; Bian Q.; Wang H.; Sun H.; Hong S.J.; Culbertson B.; Mohri H.; Luck M.I.; Zhu Y.; Liu X.; Lu Y.; Yang X.; Yang K.; Sabo Y.; Chavez A.; Goff S.P.; Rao Z.; Ho D.D.; Yang H.
Published：2023-10-12
DOI：10.1038/s41586-023-06609-0
研究背景
新冠疫情在全球范围内爆发，抗病毒药物成为治疗新冠肺炎的重要手段。然而，由于SARS-CoV-2是一种高变异率的RNA病毒，抗病毒药物的耐药性成为一个重要问题。因此，研究SARS-CoV-2病毒对抗病毒药物的耐药性机制变得至关重要。
研究内容
本研究采用生化和结构方法，探究了SARS-CoV-2病毒对抗病毒药物nirmatrelvir的耐药性机制。研究发现，SARS-CoV-2病毒通过改变Mpro蛋白的底物结合口袋，以两种不同的方式发展出对nirmatrelvir的耐药性。具体来说，对S1和S4亚位点的改变会显著降低抑制剂的结合水平，而对S2和S4'亚位点的改变则意外地增加了蛋白酶活性。这两种机制共同导致了nirmatrelvir的耐药性，其中后一种机制弥补了前一种机制中酶活性的损失，从而恢复了病毒的复制能力。
研究意义
本研究揭示了SARS-CoV-2病毒对抗病毒药物的耐药性机制，为下一代Mpro抑制剂的设计提供了基础。这一研究的创新点在于，首次将生化和结构方法相结合，系统地研究了SARS-CoV-2病毒对抗病毒药物的耐药性机制。这一研究对于理解病毒的演化和抗药性的机制具有重要意义，也为抗病毒药物的研发提供了新的思路。
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