南华大学曹轩：高亲和力和低PARP捕获的苯并咪唑衍生物作为PARP1降解剂的潜在弹头
论论资讯 ｜ 2024-04-29 ｜
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European Journal of Medicinal Chemistry
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High affinity and low PARP-trapping benzimidazole derivatives as a potential warhead for PARP1 degraders
Peng Xiaoyu; Li Yang; Qu Junfeng; Jiang Lizhi; Wu Kaiyue; Liu Dan; Chen Yuping; Peng Junmei; Guo Yu; Cao Xuan
Published：2024-04-25
DOI：10.1016/j.ejmech.2024.116405
研究揭示：新型苯并咪唑衍生物或成为PARP1蛋白降解剂理想候选
研究背景
当谈及癌症治疗，PARPi（PARP抑制剂）已经展现出在治疗多种癌症中的显著疗效，尤其是对于患有BRCA1/2基因突变的卵巢、乳腺、前列腺和胰腺癌症。然而，长期使用PARPi会导致不可避免的药物耐受性和高毒性，这主要是由于PARP-Trapping效应。为了克服PARPi的药物耐受性和高毒性，许多新颖的方法被开发出来，包括PROTACs。PROTACs作为一种事件驱动技术，需要具有高亲和力、低毒性且无空间位阻的战斗头部。然而，Veliparib虽然展现出最低的PARP-Trapping效应，但由于强烈的空间位阻，几乎无法成为PROTACs的战斗头部。其他PARP1抑制剂虽然空间位阻较小，但却具有较高的PARP-Trapping效应。因此，开发具有高PARP1亲和力、低PARP1-Trapping效应且无空间位阻的新型战斗头部具有重要意义。
研究内容
在这项研究中，我们选择苯并咪唑作为基团，以保留低PARP1-Trapping效应，并将吡咯基团替换为芳香环，以避免在PARP1结合位点中的空间位阻。因此，我们设计并合成了一系列苯并咪唑衍生物，并对其进行了体外生物活性评估，包括对PARP1酶的抑制和使用MDA-MB-436细胞系评估PARP-Trapping效应。结果显示，化合物19A10具有更高的PARP1亲和力（IC<sub>50</sub> = 4.62 nM）和与Veliparib相似的低PARP-Trapping效应（IC<sub>50</sub> (MDA-MB-436) >100 μM）。对接研究表明，化合物19A10能够避免空间位阻，比Veliparib效果更好。因此，化合物19A10有望成为PARP1蛋白降解剂的理想战斗头部。此外，由于PARP1的耗竭和结合能力的降低，我们推测使用19A10作为战斗头部的PROTACs将不会产生PARP-Trapping效应。此外，QSAR研究表明，为了开发具有高PARP1结合亲和力和低PARP-Trapping效应的新化合物，我们可以选择具有取代基R<sub>1</sub>H、R<sub>2</sub> = piperiazine和具有大tPSA的取代基R<sub>3</sub>的骨架。如果我们想要开发具有高PARP1结合亲和力和高PARP-Trapping效应的化合物，从而可能提高对肿瘤细胞的致命性，我们可以选择具有取代基R<sub>1</sub>F、R<sub>2</sub> = 3-甲基哌嗪和具有大tPSA的取代基R<sub>3</sub>的骨架。
研究意义
这项研究揭示了新型苯并咪唑衍生物作为潜在的PARP1蛋白降解剂战斗头部的重要性。通过设计和合成这些化合物，我们展现了对PARP1亲和力和PARP-Trapping效应的控制，为未来开发更有效的癌症治疗药物提供了新思路。这一创新有望为克服PARPi的药物耐受性和毒性问题带来新的希望，为癌症治疗领域带来新的突破。
希望这篇文章能够帮助你更好地理解这一研究的重要性和意义。如果有任何问题或想了解更多信息，请随时向我提问！
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