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论论资讯 | 2024-06-03 1505热度

Journal of Hepatology

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Glutaryl-CoA dehydrogenase suppresses tumor progression and shapes an anti-tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma

Lao Yuanxiang; Cui Xiaohan; Xu Zhu; Yan Hongyao; Zhang Zechuan; Zhang Zhenwei; Geng Longpo; Li Binghua; Lu Yijun; Guan Qifei; Pu Xiaohong; Zhao Suwen; Zhu Jiapeng; Qin Xihu; Sun Beicheng

Published:2024-05-31
DOI:10.1016/j.jhep.2024.05.034

研究背景

肝细胞癌(HCC)是一种常见的恶性肿瘤,其发病机制复杂,治疗难度大。近年来,蛋白质翻译后修饰如crotonylation在多种生物过程中扮演重要角色,包括生殖、组织损伤、炎症和神经精神疾病。在HCC中,crotonylation水平下降,但其具体机制尚不清楚。本研究聚焦于谷氨酸脱氢酶(GCDH)在肿瘤抑制中的作用,探索其在HCC治疗中的潜在价值。

研究内容

本研究通过分析三组样本(40对、248对和17对),评估了GCDH表达水平与HCC临床特征及抗PD-1治疗反应之间的关系。利用皮下移植、原位移植以及特定基因驱动的小鼠模型,验证了GCDH对HCC抑制的效果。研究发现,GCDH的缺失促进了HCC的生长和转移,而其过表达则逆转了这一过程。GCDH通过将谷氨酸CoA转化为crotonyl-CoA,增加crotonylation水平,进而影响戊糖磷酸途径(PPP)和糖酵解相关蛋白,如PGD、TKT和ALDOC,调控其酶活性,减少核糖5-磷酸和乳酸的产生,抑制Warburg效应。此外,PPP的阻断还促进了氧化反应,与衰老调节因子协同作用,诱导GCDH高表达细胞的衰老。这些衰老细胞通过衰老相关的分泌细胞表型(SASP)吸引免疫细胞,形成抗肿瘤免疫微环境。同时,GCDH低表达的HCC细胞对PD-1治疗更为敏感。

研究意义

本研究揭示了GCDH通过crotonylation诱导的PPP和糖酵解抑制,实现HCC细胞衰老的机制,并通过SASP塑造抗肿瘤免疫微环境。此外,GCDH低表达的HCC细胞对PD-1治疗具有更高的敏感性,为HCC的免疫治疗提供了新的策略。GCDH不仅是肝、肺和肾癌的良好预后指标,而且其与HCC的相关研究有助于揭示肝细胞癌的起始和发展机制。鉴于GCDH高低表达的HCC细胞可以通过血清葡萄糖和氨水平进行区分,基于GCDH表达水平的促衰老和免疫治疗策略值得进一步评估。 本研究不仅增进了我们对HCC发病机制的理解,也为HCC的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。

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