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Nature Biomedical Engineering(IF=28):左二伟2024年最新研究!

论论资讯 | 2024-06-04 3469热度

Nature Biomedical Engineering

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Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence

Xu Kui; Feng Hu; Zhang Haihang; He Chenfei; Kang Huifang; Yuan Tanglong; Shi Lei; Zhou Chikai; Hua Guoying; Cao Yaqi; Zuo Zhenrui; Zuo Erwei

Published:2024-06-03
DOI:10.1038/s41551-024-01220-8

研究背景

在当今生物医学领域,基因编辑技术如CRISPR-Cas9已经极大地推动了遗传疾病治疗的发展。然而,现有的胞嘧啶碱基编辑器(CBE)在应用中面临两大挑战:一是对序列环境的依赖性,二是非目标效应(off-target effects)。这些问题限制了其在精确基因治疗中的广泛应用。因此,开发一种能够独立于序列环境且减少非目标效应的新型胞嘧啶脱氨酶成为了研究的热点。

研究内容

本研究发表于《Nature Biomedical Engineering》,通过利用AlphaFold2预测1,483种胞嘧啶脱氨酶的三维结构,并结合实验手段,从每个结构簇中选取代表性脱氨酶进行分类和评估。研究团队发现了几种具有高编辑效率、多样编辑窗口以及提高目标与非目标效应比率的脱氨酶。这些新型脱氨酶能够在AC/TC/CC/GC位点上以相似的效率诱导C-to-T转换,成功在哺乳动物细胞的单拷贝和多拷贝基因中引入终止密码子,而无需双链断裂。此外,通过对预测的DNA相互作用位点的某些残基转换,显著降低了非目标效应。

研究意义

本研究的创新之处在于利用结构生物学和机器学习相结合的方法,成功发现了一系列高效且序列无关的胞嘧啶脱氨酶。这一发现不仅拓宽了碱基编辑器在基因治疗中的应用范围,而且提高了编辑的精确性和安全性。此外,结构引导的生成式机器学习方法为未来基因编辑工具的开发提供了新的思路和方法,预示着基因治疗领域可能迎来新的突破。 这项研究为解决当前基因编辑技术中的关键问题提供了重要的科学依据和技术支持,对于推动精准医疗和遗传病治疗具有深远的意义。

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