北京大学陈香美：聚乙二醇干扰素α治疗的慢性乙型肝炎患者TP53BP2高表达与HBsAg丢失相关
论论资讯 ｜ 2023-10-20 ｜
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Journal of Hepatology
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Higher TP53BP2 expression is associated with HBsAg loss in peginterferon-alpha-treated patients with chronic hepatitis B
Guan Guiwen; Zhang Ting; Ning Jing; Tao Changyu; Gao Na; Zeng Zhenzhen; Guo Huili; Chen Chia-Chen; Yang Jing; Zhang Jing; Gu Weilin; Yang Ence; Liu Ren; Guo Xiaosen; Ren Shan; Wang Lin; Wei Guochao; Zheng Sujun; Gao Zhiliang; Chen Xinyue; Lu Fengmin; Chen Xiangmei
Published：2023-10-17
DOI：10.1016/j.jhep.2023.09.039
研究背景
慢性乙型肝炎（CHB）是全球公共卫生问题，目前的抗病毒治疗虽然能够有效阻止疾病进展，但只有少数患者能够通过干扰素治疗实现HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除，因此急需一种治愈CHB的方法。然而，目前对于哪些患者能够从干扰素治疗中获益还存在疑问。因此，研究宿主因素对于CHB功能性治愈的关键性作用，有助于确定哪些个体能够从干扰素治疗中获益。
研究内容
最近一篇发表在《肝脏学杂志》上的研究表明，rs7519753 C等位基因与CHB患者在Peg-IFNα治疗后血清HBsAg丢失的概率显著增加。研究团队通过招募48例HBsAg丢失的CHB患者和47例HBsAg持续的CHB患者进行全基因组关联研究（GWAS），以验证rs7519753 C等位基因与血清HBsAg丢失的关联性。在验证阶段，研究团队包括总共224个样本，其中90个患者实现了HBsAg丢失，以验证已鉴定的显著SNP。为验证已鉴定的候选基因的功能作用，研究团队进行了一系列的体外和体内实验。
研究结果：
GWAS结果表明，rs7519753 C等位基因与Peg-IFNα治疗后CHB患者血清HBsAg丢失显著相关（P = 4.85 × 10-8，OR = 14.47）。这种关联在两个独立的验证队列中也被观察到。eQTL分析显示，携带rs7519753 C等位基因的个体肝脏中TP53BP2表达水平较高（P = 2.90 × 10-6）。在Peg-IFNα治疗后的CHB患者的肝活检RNA-seq中，发现HBsAg丢失组的肝脏TP53BP2水平显著高于HBsAg持续组（P = 0.035）。体外和体内实验表明，TP53BP2的缺失会降低干扰素刺激基因（ISGs）水平和IFN-α的抗HBV效果。机制上，发现TP53BP2通过抑制SOCS2的表达，从而促进JAK/STAT信号通路的激活。
研究意义
本研究发现，rs7519753 C等位基因与高表达的肝脏TP53BP2显著增加CHB患者在Peg-IFNα治疗后血清HBsAg丢失的概率。TP53BP2通过抑制SOCS2的表达，增强了肝细胞对IFN-α的反应。这项研究不仅提供了一个令人兴奋的HBsAg丢失预测因子，还为Peg-IFNα治疗提供了一个潜在的治疗靶点。本研究的结果对于广大相关利益相关者，包括患者和患者组织、医疗界、学术界、生命科学产业和普通公众都具有重要意义。
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