Nature 新作：DNA聚合酶γ的祖先等位基因修饰抗病毒耐受性
论论资讯 ｜ 2024-04-04 ｜
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Ancestral allele of DNA polymerase gamma modifies antiviral tolerance
Kang Yilin; Hepojoki Jussi; Maldonado Rocio Sartori; Mito Takayuki; Terzioglu Mügen; Manninen Tuula; Kant Ravi; Singh Sachin; Othman Alaa; Verma Rohit; Uusimaa Johanna; Wartiovaara Kirmo; Kareinen Lauri; Zamboni Nicola; Nyman Tuula Anneli; Paetau Anders; Kipar Anja; Vapalahti Olli; Suomalainen Anu
Published：2024-04-03
DOI：10.1038/s41586-024-07260-z
研究背景
随着病毒的不断变异和传播，研究人员一直在寻找更好的方法来对抗病毒。然而，我们对抗病毒的能力并不完美，因为我们的身体中还有许多不为人知的因素。这些因素包括线粒体，它们通过释放线粒体RNA和DNA（mtDNA和mtRNA）片段进入细胞质来激活病毒感应器和I型干扰素（IFN-I）反应，从而成为抗病毒耐受性的重要调节因子。然而，我们对这些机制在线粒体疾病中的作用了解不足。
研究内容
最近，一项发表在《自然》杂志上的研究发现，线粒体DNA聚合酶伽玛（POLG1）的祖先等位基因会影响抗病毒耐受性。该研究针对由DNA聚合酶伽玛（POLG1）基因的欧洲常见创始人突变引起的线粒体隐性共济失调综合症（MIRAS）进行了调查。该研究发现，携带MIRAS变异体p.W748S的患者表现出极其不同的发病年龄和症状，这表明未知的修饰因素对疾病表现有贡献。研究人员发现，POLG1在抗双链DNA和正链RNA病毒感染（HSV-1，TBEV和SARS-CoV-2）的防御机制中发挥作用，其p.W748S变异体会减弱先天免疫反应。病人和敲入小鼠数据表明，p.W748S会破坏mtDNA复制体稳定性，导致mtDNA耗竭，而病毒感染会加剧这种现象。在MIRAS中，mtDNA和mtRNA释放到细胞质中的量很低，IFN反应缓慢，这为病毒提供了早期复制的优势，导致加剧的炎症反应，亚急性失去GABA能神经元和肝脏炎症和坏死。约30万芬兰个体的人口数据库表明，POLG1 p.W748S突变携带者中有免疫缺陷特征的富集。研究结果表明，POLG1缺陷会影响抗病毒耐受性，从而引发癫痫和肝病。这一发现对线粒体疾病谱，包括癫痫、共济失调和帕金森病，具有重要意义。
研究意义
这项研究为我们深入了解线粒体在抗病毒中的作用提供了新的视角。此外，该研究发现了POLG1在抗病毒耐受性中的作用，这为未来的研究提供了新的方向。此外，该研究还揭示了POLG1 p.W748S突变的重要性，这有助于改善线粒体疾病的诊断和治疗。因此，这项研究的意义不仅在于深化我们对线粒体和抗病毒耐受性的理解，还在于为未来的研究和治疗提供了新的思路。
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