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论论资讯 ｜ 2024-04-16 ｜
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Military Medical Research
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Interferon-α stimulates DExH-box helicase 58 to prevent hepatocyte ferroptosis
Jia Kai-Wei; Yao Ren-Qi; Fan Yi-Wen; Zhang Ding-Ji; Zhou Ye; Wang Min-Jun; Zhang Li-Yuan; Dong Yue; Li Zhi-Xuan; Wang Su-Yuan; Wang Mu; Li Yun-Hui; Zhang Lu-Xin; Lei Ting; Gui Liang-Chen; Lu Shan; Yang Ying-Yun; Wang Si-Xian; Yu Yi-Zhi; Yao Yong-Ming; Hou Jin
Published：2024-04-15
DOI：10.1186/s40779-024-00524-9
研究揭示：干扰素-α刺激DExH-box螺旋酶58防止肝细胞铁死亡
研究背景
在军事医学研究期刊上发表的一项研究揭示了肝脏缺血/再灌注（I/R）损伤通常由肝脏手术中的肝内流阻塞引起，经常在战争伤口和创伤中观察到。肝细胞铁死亡在肝脏I/R损伤中起着至关重要的作用，然而，目前尚不清楚这一过程是否受到死亡/螺旋酶（DDX/DHX）家族成员的控制或调节。
研究内容
研究通过转录组分析筛选了肝脏I/R损伤期间DDX/DHX家族成员的表达。构建了特异于肝细胞的Dhx58基因敲除小鼠，并进行了部分肝脏I/R手术。肝I/R后的单细胞RNA测序（scRNA-seq）表明Dhx58<sup>hep-/-</sup>增强了铁死亡。使用RNA免疫沉淀-测序（RIP-seq）和IP-质谱（IP-MS）筛选了与DExH-box螺旋酶58（DHX58）相关的mRNA和蛋白质。
研究意义
研究表明，过量产生的活性氧（ROS）降低了肝细胞中IFN刺激基因Dhx58的表达，并促进了肝铁死亡，而使用IFN-α治疗增加了DHX58的表达并在肝I/R损伤期间防止了铁死亡。从机制上讲，具有RNA结合活性的DHX58与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的mRNA结合，并招募m<sup>6</sup>A读取器YT521-B同源结构域含有2（YTHDC2）以m<sup>6</sup>A依赖的方式促进Gpx4 mRNA的翻译，从而增强GPX4蛋白水平并预防肝铁死亡。
结论
这项研究提供了机械证据，表明IFN-α刺激DHX58促进m<sup>6</sup>A修饰的Gpx4 mRNA的翻译，暗示了IFN-α在预防肝I/R损伤期间肝铁死亡中的潜在临床应用。
这项研究有望为未来治疗肝脏损伤提供新的思路和方法。
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